谁发明了“用砒霜治疗白血病”?

深度 中文 2018-04-27 18:18
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核心提示: 通过利用三氧化二砷(俗称砒霜)的联合靶向治疗,将一种极为凶险,死亡率很高的恶性血液疾病,五年无病生存率提高至90%以上,达到基本治愈标准。之后“砒霜治疗白血病”的发明斩获了无数国际大奖,但发明人及知识产权一直存在争议。

2011年9月19日,北京大学,张亭栋(左二)和代屠呦呦领奖者(右二)获GSK生命科学杰出成就奖。这是公开报道中张仅有的露面。(视觉中国/图)

尽管很多中国学者自称是砷剂治疗白血病的发明人,但1930年代,美国就已出现使用口服、注射、静脉及缓释砷剂给药法治疗白血病。图为1931年,福克纳医生在国际期刊JAMA上发表的砷剂治疗CML型白血病患者的疗效图。(李永明供图/图)

 

编者按:2011年,中国两位中医药科学家屠呦呦和张亭栋在本土获得了“2011年生命科学杰出成就奖”,同年屠呦呦再获诺奖风向标之称的国际大奖——拉斯克奖; 四年后,屠呦呦成为第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家。

同期受到关注的张亭栋,则和另一项赢得世界尊重的发现有关。通过利用三氧化二砷(俗称砒霜)的联合靶向治疗,将一种极为凶险,死亡率很高的恶性血液疾病,五年无病生存率提高至90%以上,达到基本治愈标准。之后“砒霜治疗白血病”的发明斩获了无数国际大奖,但发明人及知识产权一直存在争议。

这在很大程度上和他们做出关键发现时中国处在的特殊历史时期有关,当时受到极左思潮的影响,个人署名的文献报告不被鼓励。而与国际科学、医学界交流的缺乏和语言障碍又使得中国学者的研究成果没有被重要文献及时引用。譬如,在过去很多年里,青蒿素的发现都被强调是集体成果。所幸,诺奖将青蒿素的发明人之争做了终结。

本文作者李永明长期关注“砒霜治疗白血病”这一话题,他从史实出发提出个人观点,刊登此文,供关心砒霜疗法的人士参考。

发明人和发明什么的争议

是谁发明了砒霜治疗白血病?目前还不十分明确。

砒霜的纯品叫三氧化二砷,溶水后叫亚砷酸。有关砒霜治疗白血病发明权争议的官司曾从黑龙江地方法院打到最高人民法院,最高法于2009年对诉讼有过判决,但并未回答发明人争议。在网上搜索“砒霜治疗白血病发明人”,会跳出很多信息,包括不同的人物报道、学术文章、博客评论,及因该研究获奖的消息。

这并不罕见。几乎每个诺奖背后都有关于这项科技发明和知识产权争议的故事。比如,美国Waksman教授在发现链霉素并于1952年获诺奖后,随之而来的不仅仅是荣誉,还有长达半个世纪的师徒发明权之争。尽管诺奖评奖委员会并未修改获奖人,但美国《科学家》杂志于2007年发表的纪念链霉素发现文章中,将Waksman的学生Schatz也列为共同发明人。

砒霜治疗白血病的发明人之争也如此,因为不同人所站的观察角度不同,占有的资料不同,观点也存在差异。至少在目前的中文媒体中,缺乏一致意见,大部分观点偏重现代发现,主要限于发生在中国的事件,争议也很具中国特色。

回答这个问题的关键,是要先澄清发明的“创新点”和东西方砒霜药用的历史和发明。

谁发明了砒霜治疗白血病之问,是问谁首先创新出使用砒霜治疗白血病这个独特的疗法,而不是指谁首先发现了砒霜抗癌或砒霜治疗白血病的机理,也不是指谁改进了砒霜疗法,使之更安全有效,更不是指谁推广了砒霜疗法或扩大了这个发明的知名度。尽管药物的机理研究和技术改进对提高临床疗效也十分重要,但同原创发明并不能混为一谈。

白血病是血液癌症的统称,可按细胞来源分为淋巴细胞和粒细胞两大类,按病程分为急性和慢性两型,以及十几种常见亚型。目前还没有一种特效药能治疗所有的白血病,有效治疗药物大多数是针对某一亚型,砒霜也不例外。因此,砒霜治疗白血病的发明又可进一步细分为,发明砒霜治疗白血病和发明砒霜治疗某一种白血病(即白血病的亚型)。

史实表明,发明砒霜治疗白血病的历程同医学界对白血病认识的不断进步密切相关。近代医学史上至少出现过三次使用砒霜治疗白血病的高潮,每一次都有独特的创新发明,弄清这些“创新点”及其对临床治疗的意义,是回答谁发明了砒霜治疗白血病的关键。

三次高潮

砒霜治疗白血病的历史最早可追溯到17世纪:德国医生首先发明砒霜治疗白血病;之后美国医生发明砒霜治疗粒细胞白血病;再后来,中国哈医大医生发明砒霜治疗急性早幼粒细胞白血病。

1786年,英国汤姆森·福勒医生发现砷化物是治疟药的有效成份,遂发明了福勒药液(Fowler Solution)治疗疟疾和梅毒等疾病。半个世纪后,德国病理学家魏尔啸发现一些病人血液中有大量不成熟的白血球,同正常人有明显区别,据此正式命名了白血病学。

1865年,德国医生Lissauer和Valentiner首先尝试用福勒药液治疗白血病,取得了临床改善症状的效果,但因当时缺乏血细胞计数技术,并不知道砷剂对血细胞的影响,也没有病理记录。1878年,波士顿市立医院首次用定量方法发现福勒砷剂可以降低红细胞和白细胞数量。到了二十世纪初,有近30位学者发表过砷剂治疗白血病的文章或书籍,现代医学教育之父奥斯勒在他的经典医学教科书中也提到了砷剂可用来治疗白血病。

这是砷剂治疗白血病的第一次高潮。

但当1902年,放射线疗法治疗白血病取得成功时,医学界几乎完全忘却了砷剂疗法的价值。原因可能是因为砷剂的副作用、疗效不稳定,而更重要的是,当时医学界对白血病的诊断和认识水平有限,并不知道砷剂对哪类白血病更有效。

第二次高潮发生在上世纪30年代的美国。当时,临床血液病学研究发展和血液病理检验技术的进步,使临床诊断更准确,砷剂治疗白血病的适应症也进一步缩小。

1931年,美国康奈尔医学院的Forkner和Scott等医生发现砷剂治疗慢性粒细胞型(CML)白血病效果最好,并发表于《美国医学会杂志》(JAMA),文章报告了9个经砷剂治疗有效的慢性粒细胞白血病病例,引起医学界轰动。

Forkner等首次使用严格的临床试验研究方法,对砷剂治疗CML患者的临床反应、用药剂量、给药途径、各种血细胞数量的动态变化、机体代谢率变化及病情预后状态等指标,做了深入研究和详细记录。他们的研究显示,慢性粒细胞白血病患者血液中的白细胞总数和未分化白细胞数量随着砷剂的逐渐增加,大幅下降,停药后回升。

Forkner教授的主要贡献包括:(1)用人体临床试验首次证明了砷剂可以直接作用于慢性粒细胞白血病白血病细胞;(2)尝试了多种药效给药途径,包括口服、直肠给药、肌肉注射和静脉注射;(3)创造了逐渐增量的滴定式给药方法,摸索出了砷剂治疗白血病的最安全有效的剂量、方法和时间;(4)使用“拆方试验”的方法,证明是砷剂,而不是其它药物,发挥抗癌作用。

砷剂从治疗白血病的范围缩小到慢性粒细胞白血病无疑是一项重要发现。Forkner还编写了使用福勒药液治疗慢性粒细胞白血病的临床指南。直到上世纪50年代,在香港大学医学院,血液科医生仍然坚持使用砷剂治疗慢性粒细胞白血病患者,但砷剂治疗慢性粒细胞白血病成功率并不高,之后被新出现的化疗药物逐渐取代,又因砷剂属于急性毒物,近年来全面退出药品市场。

砷剂治疗白血病的第三次高潮是在上世纪70年代,始于中国哈尔滨医科大学附属第一医院。回头来看,当年看似偶然的医学发现,有着特殊的时代和社会背景。

中国科学家的天时地利人和

砒霜(砷剂)治疗白血病在中国被“再发现”的时间点非常关键。

1976年法美英血液病分类标准发表,首次将“急性早幼粒细胞白血病”(APL)列为独立的亚型(M3),使此病有了诊断标准。在此之前,APL同其它粒细胞白血病或急性白血病难以区分,临床上常是混合治疗,疗效不佳。

国际白血病诊断标准的更新,对中国学者发现砒霜治疗APL白血病有特殊疗效,起到了关键作用。

当时中国正值“文革”后期,血液病研究滞后,引进和实施新的国际白血病诊断标准,使中国临床医生有机会探索APL的新疗法。APL发病急,死亡率高,备受临床医生重视,但它又属于罕见病,全世界每年不过几千例。要用前瞻性临床试验证实“新药”治疗白血病的APL亚型有效,推测研究时间应该是在上世纪80年代中到90年代初。同个时期,中国血液界研究APL白血病的先驱,上海瑞金医院王振义教授开始探索APL的新疗法,并在1988年首先报道维甲酸治疗24例APL白血病有效。

医学文献显示,哈尔滨医大学者从1970年代初就开始探索用含砒霜的复方中药治疗白血病,在1990年代初发表的病例观察报告中,明确说明使用的白血病诊断标准是1980年苏州白血病分类分型标准和1986年天津白血病分类分型标准。

砒霜在中国传统医药中延续使用千年以上,即使在近代,也没有遭到像西方医药界那样的遗弃。中药中的砒霜、红矾、砒石、信石、雄黄等都是含砷的合法矿物药,还有无数含砷剂的名方和经验药方。“以毒攻毒”是中医药的重要法则,在中国有长期的临床应用和承传历史。这是地利。

据记载,哈尔滨医大的韩太云药剂师首先在民间中药方中发现含砒霜的药方治疗瘰疬(包括淋巴结核和淋巴瘤)和皮肤癌有效,后制成“713注射液”(1971年3月)和“癌灵一号”复方(含砒霜砷剂和轻粉汞剂),用于白血病治疗。首先提出“癌灵一号”治疗APL效果最好的是张亭栋等的临床经验总结报告。后来经过哈医大多位医生在临床上的反复尝试,最后锁定三氧化二砷治疗APL型白血病效果最好。在可查到的医学文献中,有三篇标志性论文。

第一篇是,张亭栋和荣福祥于1979年发表在《黑龙江医药》的文章,题为“癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞白血病”。文中提到,“我们初步体会早幼粒型效果最好”,“癌灵一号之有效成分为三氧化二砷,国内也有用雄黄(氧化砷)治疗白血病取效者”。

第二篇是,孙鸿德等于1991年发表在《中医药信息》的文章,题为“癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告”。题中明确指出“癌灵一号”治疗白血病的有效亚型是APL。

第三篇是,张鹏和王树叶于1996年发表于《中华血液学杂志》的文章,题为“三氧化二砷注射液治疗 72 例急性早幼粒细胞白血病”。此项临床试验研究首次将三氧化二砷单体直接同APL单病联系在一起,证明有效率达90%。

上述事实表明,中国学者利用中医药的“地利”优势,重新发现了“老药”对“新病”的特殊疗效——这正是砷剂治疗白血病第三次高潮的“创新点”。如果没有中医药的千年承传和中国对传统医药临床使用和管理的宽松环境,再发现砷剂药用新领域的可能性很小。

而发现砷剂治疗白血病的APL亚型最有效,则是中国哈尔滨医大药剂师、中医师、西医血液科专家及管理人员共同努力的创新和中西结合的成果,可谓人和。

虽然最初的探索研究可能是由中医科和药剂科首先开始,但如没有血液、病理诊断或检验科的专家的参与,这个创新发明是不可能完成的。

在新的国际白血病诊断标准刚在中国开始实施之机,经哈尔滨医大各学科专家的共同努力,在反复临床试验和细致的临床观察的基础上,经足够临床病例试验证实,将三氧化二砷治疗白血病的特异性锁定在急性早幼粒细胞(APL)白血病,这正是第三次高潮中创新发明的核心内容。

虽然中国医生在1970年代初就发现“砒霜治疗白血病有效”,从学术上讲,哈医大初期研究的新颖性有限,仅仅是重复了西方的早期发现,或者说是不谋而合的“再发现”。砒霜治疗白血病中的其他技术改进,比如,静脉滴注亚砷酸、针剂肌肉注射、联合用药、缓释给药等,也不能称为原创发明,因为这些技术美国早在1930年代就报告了。

但真正可贵的是,中国研究者并没有止步于用砒霜复方治疗白血病的“偶然”疗效,而是及时跟进了现代医学的诊断进步,在1979年观察到了砷剂治疗APL效果最好的现象,同时参考了西方砷剂治疗白血病的历史经验,最终准确地找到了砷剂治疗最有效的白血病亚型,极大提高了APL的临床疗效,使患者的临床缓解率和有效率分别达到72%和90%。——这是一个值得全世界医学界重视的创新,没有中西医多学科专家的“人和”,这个发明是不可能完成的。

哈尔滨医大的成果一经发表,很快得到了上海第二医学院血液病研究专家的临床重复验证,并作了一些相关机理的研究。其结果于1997年发表在美国《血液》杂志,将这一“哈尔滨方案”传到西方,使国际学术界第一次了解到了这一老药新用的创新。很快,美国纽约MSKCC癌症中心的Soignet医生在《新英格兰医学杂志》发表了用三氧化二砷治疗12例APL白血病的重复试验报告,其中11例取得了临床完全缓解,报告立即引起了全世界同行的瞩目和相关研究的热潮。

因为砷剂对APL的可重复特殊疗效,及中国前期完成的大量临床研究,2001年,美国FDA仅根据一个36例的美国临床试验,就快速批准了三氧化二砷为治疗APL白血病的新药。砒霜成为第一个源自中医药被FDA批准的新药。

史清事自明

砒霜治疗白血病在过去二百年间经历了三次高潮,是东西方医药史上一个不多见的案例。

在医学界认识白血病后不久,西方医生就发现砷剂治疗某类白血病有效,但疗法没能持续和承传。历经两次高潮后,砷剂作为药品遭到遗弃。其中最主要原因是,当时对白血病的了解有限,不知道如何辨别砷剂最有效的适应症。直到上世纪70年代中期,基础医学研究发现了APL白血病的确切诊断标准,砷剂治疗白血病最佳适应症这个百年之“谜”才有了被破解的机会。但由于此时西方医学已经放弃砷剂作为药品的选择,这个新发明便不大可能在西方被“再发现”。

中国医生在重新发现砷剂治疗白血病的探索研究中,占尽了天时、地利及人和。其中重要因素是,中国医药界一直坚持不懈地在传统中医药中寻找新的药物,同时寻找老药物的新适应症,没有像西方医学那样完全抛弃传统医药物,或将草药列为食品添加剂,而将有毒传统药品全面禁止。在中药砒霜抗癌的研究中,哈医大的中医和西医及药剂研究专家能够通力合作,互相取长补短。同时,中国有一个成熟的中西医结合体系,在学术上支撑此类研究。所以,一经引进国际白血病诊断新标准后,中国医学专家能够在较短的时间里发现传统中药砒霜对APL的特殊疗效,这正是中国学者的优势。

人类对疾病认识的进步不但为西医药疗法的创新提供了机会,还为“古方新用”开阔了新的领域。砒霜治疗APL白血病的成功,以实例说明医学基础研究的重要性,中西医结合的创新发明应该是建立在对两种医学的深入研究和高度发展的基础上。研究人员应该尊重临床经验,重视原始数据和文献的价值,医学研究要创新和继承并重,不可轻言放弃,“熊瞎子掰苞米”式的医学研究不可取。绝大多数医学研究的重大成果的出现并不是偶然的,而是由有准备的人,在特定的时间和机遇中,经过坚持不懈的努力而获得。

历史事实表明,是他们发明了砒霜治疗白血病:1865年,德国的Lissauer和Valentiner首先发现砒霜治疗白血病;1931年,美国的Forkner和Scott发明砒霜治疗慢性粒细胞白血病;70年代末到90年代初,中国哈医大的韩太云、张亭栋、孙鸿德、张鹏等,发明了砒霜治疗急性早幼粒细胞白血病。

(本文仅代表作者观点,作者为美国中西医师,医学博士)

 

[责任编辑:闫晓鸿]

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